Tử Dạ Quy xoay quanh chuyến hành trình tróc yêu của đạo sĩ Mai Trục Vũ, người được giao sứ mệnh truy tìm và tiêu diệt các thế lực yêu tà đang gieo rắc tai ương cho dân chúng. Trong một lần lần theo dấu vết của loạt vụ án kỳ quái, anh bất ngờ chạm mặt Vũ Trinh, một tiểu thư kiều diễm nhưng lại mang thân phận bí ẩn của yêu miêu đã tu luyện trăm năm. Tưởng như họ là kẻ thù đối địch, song càng gắn bó Mai Trục Vũ càng nhận ra Vũ Trinh khác biệt với đám yêu quái hung ác, nàng nhân hậu và trí tuệ, không chỉ hỗ trợ anh phá giải nhiều án lạ mà còn lặng lẽ bảo vệ lê dân. Từ nghi kỵ đến tin tưởng, từ đối đầu đến song hành, cả hai cùng nhau trải qua những trận pháp đấu đầy hiểm nguy và dần hé mở bức màn bí mật u tối giữa thế giới yêu quái và con người.